简讯 03/2020

XCyting 新的 KMT2A 双融合探针…

我们非常高兴地宣布在血液学的位点特异性探针产品线中5个新的创新。新的探针设计用于检测在急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）中，KMT2A基因参与的常见染色体重组。由于治疗策略和预后与各自类型的KMT2A重组密切相关，通过FISH对这些畸变进行可靠和快速的检测是非常有意义的。AFF1、MLLT3、MLLT1、MLLT10、ELL和AFDN是KMT2A相关白血病中最常见的易位伙伴。目前已完成的KMT2A双融合探针系列覆盖了涉及这六个最常见易位伙伴基因的易位，与已经发布的XL t(9;11) MLLT3/KMT2A DF 探针一起构成了一个完整的组合：XL t(4;11) AFF1/KMT2A DF，XL t(11;19) KMT2A/MLLT1 DF，XL t(10;11) MLLT10/KMT2A DF，XL t(11;19) KMT2A/ELL DF和XL t(6;11) AFDN/KMT2A DF。此外，我们的KMT2A分离探针XL KMT2A BA和XL MLL plus补充了这个新建立的产品组合。如需了解更多的产品信息，请访问 www.metasystems-probes.com。

XL t(4;11) AFF1/KMT2A DF

D-5131-100-OG

临床应用：急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病

KMT2A与AFF1（AF4/FMR2家族成员1）的融合是急性淋巴细胞白血病病例中最常见的KMT2A易位。大约60%带KMT2A重组的急性淋巴细胞白血病患者具有KMT2A-AFF1融合基因的特征。在KMT2A基因中的断点分布呈一个年龄依赖性的变化。婴儿患者主要在KMT2A的11号内含子上有断点，而在成人患者则有断点在9号内含子上的趋向。致癌的KMT2A-AFF1融合涉及到了DOT1L和SEC转录复合物。AFF1自身在组蛋白甲基化介导的RNA聚合酶II依赖性转录、延伸和染色质重塑的调控中发挥了一个的重要作用。AFF1是由DOT1L、H3K79甲基转移酶、MLLT3、MLLT1和MLLT10组成的DOT1L复合物几个组分的对接平台，它们的基因也是KMT2A常见的易位伙伴。在小鼠上的研究显示，在KMT2A-AFF1和相互的AFF1-KMT2A融合情况下，组蛋白甲基化特征得到了增加和扩展。因此，DOT1L抑制剂是目前正在评估中的，有希望用于临床治疗的候选药物。

XL t(4;11) AFF1/KMT2A DF是一个双融合探针。橙色标记的探针在4q21与AFF1基因区杂交，绿色标记的探针在11q23与KMT2A基因区杂交。

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XL t(6;11) AFDN/KMT2A DF

D-5132-100-OG

临床应用：急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病

AFDN（afadin，丝状肌动蛋白结合蛋白）基因，原名MLLT4和AF6，位于6号染色体(6q27)上。KMT2A-AFDN融合是由t(6;11)(q27;q23)型易位引起的。KMT2A基因中导致这种易位的最常见断点位于内含子9上。大多数急性淋巴细胞性白血病患者在AFDN基因的外显子1或2上都有断点。有意思的是，T细胞急性淋巴细胞性白血病患者出现KMT2A-AFDN和KMT2A-MLLT1融合的百分比明显高于其他急性淋巴细胞性白血病亚组患者。然而，在有KMT2A-AFDN重组的患者人群中，少数病例发现了内含子21和23中的不寻常KMT2A断点。KMT2A-AFDN融合的一个细胞后果是H3K79甲基化特征的增加和扩展，这也在KMT2A-AFF1、AFF1-KMT2A、KMT2A-MLLT3、KMT2A-MLLT1和KMT2A-MLLT10融合中被观察到。这种作为一个维持RNA转录先决条件的甲基化增加，是由一个组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L介导的，它直接或间接地相互作用于AFF1、MLLT1、MLLT3和MLLT10。因此，DOT1L抑制剂是目前正在评估中的，有希望用于临床治疗的候选药物。

XL t(6;11) AFDN/KMT2A DF是一个双融合探针。橙色标记的探针跨越断点6q27（AFDN），绿色标记的探针跨越断点11q23.3（KMT2A）。

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XL t(10;11) MLLT10/KMT2A DF

D-5134-100-OG

临床应用：急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病

MLLT10（MLLT10组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L辅助因子），先前被称为AF10，是KMT2A在所有急性白血病病例中最常见的融合伙伴之一。KMT2A-MLLT10融合是由两个基因位点中的多个断点所造成的。随后的染色体重组包括相互易位、插入、倒位、缺失和重复。MLLT10是组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L的辅因子，并介导了AFF1、MLLT1和MLLT3与DOT1L的相互作用。KMT2A-AFF1、AFF1-KMT2A、KMT2A-MLLT3、KMT2A-MLLT1和KMT2A-MLLT10出现融合的结果是H3K79甲基化特征的一个增加和扩展，这是维持RNA转录所必需的。DOT1L抑制剂是目前正在评估中的，有希望用于临床治疗的候选药物。

XL t(10;11) MLLT10/KMT2A DF是一个双融合探针。橙色标记的探针跨越断点10p12.3（MLLT10），绿色标记的探针跨越断点11q23.3 （KMT2A）。

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XL t(11;19) KMT2A/ELL DF

D-5135-100-OG

临床应用：急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病

由t(11;19)(q23;p13.1)型易位引起的KMT2A与ELL（RNA聚合酶延伸因子II）间的融合，属于急性髓系白血病中最常见的KMT2A融合基因。约11%携带KMT2A重组的急性髓系白血病患者中，是以KMT2A-ELL融合基因为特征的。KMT2A基因中导致KMT2A-ELL融合的断点，在小于1岁的患者出现在内含子9中，大于1岁的患者则出现在内含子11中。这种断点分布在所有的KMT2A融合中是独特的。KMT2A内含子11中有断点的患者预后比有上游断点的患者差。ELL是超级延伸复合物（SEC）的一个组分。嵌合KMT2A-ELL融合蛋白具有募集SEC导致基因异常表达的能力。

XL t(11;19) KMT2A/ELL DF是一个双融合探针。橙色标记的探针位于19p13.1带（ELL），绿色标记的探针在11q23.3（KMT2A）上跨越断点。

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XL t(11;19) KMT2A/MLLT1 DF

D-5136-100-OG

临床应用：急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病

MLLT1（MLLT1超级延伸复合物亚基），最初被设计为ENL，是KMT2A最常见的融合伙伴之一。KMT2A-MLLT1融合是由t(11;19)(q23;p13.3)型易位引起的。大多数携带KMT2A-MLLT1融合的患者在KMT2A基因内含子11中有断点。KMT2A-MLLT1融合在急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病中普遍存在。包括MLLT1在内的多个KMT2A易位伙伴基因，被组织在DOT1L转录复合物中。AFF1作为MLLT1和MLLT3的DOT1L复合物对接平台，而MLLT10则直接介导了这种相互作用。更准确地说，MLLT1蛋白已被证明是通过其C端与AFF1相互作用的。由于这些KMT2A融合伙伴与DOT1L的密切相互作用，DOT1L抑制剂被认为是治疗这类白血病有希望的候选药物。

XL t(11;19) KMT2A/MLLT1 DF是一个双融合探针。橙色标记的探针位于19p13.3带（MLLT1），绿色标记的探针跨越11q23.3（KMT2A）上的断点。

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